Banca de DEFESA: RAYRAN WALTER RAMOS DE SOUSA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: RAYRAN WALTER RAMOS DE SOUSA
DATA: 09/05/2025
HORA: 14:00
LOCAL: Auditório do Departamento de Farmácia – CCS/UFPI
TÍTULO: AVALIAÇÃO FISIOPATOLÓGICA DE UM NOVO MODELO DE DEPRESSÃO ONCOLÓGICA E A POTENCIALIDADE PARA REPOSICIONAMENTO DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS NA QUIMIOTERAPIA
PALAVRAS-CHAVES: Ação antitumoral; Citotoxicidade; Radicais livres; Sarcoma; Transtorno depressivo maior
PÁGINAS: 125
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO:

A depressão é um distúrbio psicológico que afeta fortemente pacientes oncológicos e devido aos diferentes mecanismos até agora descritos, os antidepressivos apresentam potencial de reaproveitamento na terapia do câncer em virtude de suas propriedades antiproliferativas e antitumorais.  Diante disso, este trabalho investigou a capacidade antiproliferativa e tóxica in vitro e/ou in vivo de antidepressivos e estabeleceu um modelo tumoral para estudo de depressão oncológica. Inicialmente, antidepressivos de diferentes classes foram submetidos a um screening de citotoxicidade (25 µg/mL) por meio dos ensaios MTT e Alamar blue. Os compostos mais ativos [Amitriptilina (AMI) e Fluoxetina (FLU)] foram analisados quanto à toxicidade em náuplios de Artemia salina (0,1 - 1000 µg/mL) e em diferentes linhagens celulares (0,19 - 25 µg/mL), com determinação do índice de seletividade (IS) e viabilidade de células de Sacoma 180 (S-180) pelo ensaio de exclusão do azul de Tripan, morte celular por citometria de fluxo, e quanto à participação dos canais iônicos (Na+, Ca2+ e KATP) no efeito antiproliferativo e em combinação com doxorrubicina (DOX). Em protocolos in vivo, investigou-se a atividade antitumoral de AMI e FLU (20 e 40 mg/kg) e a combinação destes com 5-Fluorouracil (5-FU, 10 mg/kg + 10 mg/kg) em camundongos com S-180 tratados por 10 dias, a participação do estresse oxidativo (malondialdeído, MDA) e nitrosativo (nitritos) e parâmetros de toxicidade morfofuncional e comportamental. Para o estabelecimento do modelo de depressão oncológica, animais portadores de S-180 foram avaliados usando os testes do campo aberto (TCA), labirinto em cruz elevado (LTCE), caixa claro-escuro, suspensão pela cauda (TSC), do nado forçado (TNF) e de preferência pela sacarose (TPS). Ademais, avaliou-se o efeito do tratamento com AMI ou FLU isoladamente (20 mg/kg, v.o.) ou em associação com 5-Fluorouracil (5-FU 10 mg/kg + 10 mg/kg) no TCA, TSC e TPS em animais com S-180 e a influência do estresse oxidativo (MDA e SOD) no hipocampo e córtex pré-frontal na indução da depressão oncológica. Ambos os compostos AMI e FLU apresentaram atividade inibitória maior que 80 % em diferentes linhagens e toxicidade em A. salina (CL50 = 5,9 e 9,3 µg/mL, respectivamente). AMI e FLU exibiram efeito antiproliferativo dependente do tempo e da concentração com padrão de morte celular sugestivo de apoptose. O bloqueio dos canais KATP interferiu no efeito antiproliferativo de AMI e o co-tratamento com anlodipino elevou o efeito antiproliferativo de FLU. As combinações com DOX revelaram efeito sinérgico e aditivo. As doses de AMI e FLU 20 e 40 mg/kg promoveram inibição do crescimento tumoral  em 65,5 ± 5,0 e 73,0 ± 6,1 %; 59,7 ± 10,6 e 64,6 ± 7,6 % (p < 0,05), respectivamente. Em doses mais baixas (10 mg/kg), AMI e FLU também promoveram redução da massa tumoral seja do composto sozinho (38,6 ± 13,9 e 47,5 ± 15,3 %) ou combinado com 5-FU (56,3 ± 8,3 e 56,6 ± 5,6 %. O tratamento com AMI 20 mg/kg aumentou a peroxidação lipídica (p < 0,05) e FLU elevou os níveis de nitritos no tumor (p < 0,05). Os antidepressivos não alteraram parâmetros macroscópicos como peso dos órgãos e parâmetros bioquímicos, embora FLU 20 mg/kg tenha induzido leucopenia e associação de AMI + 5-FU aumentou os níveis séricos da transaminase glutâmico-pirúvica. Os animais com S-180 apresentaram maior tempo de imobilidade no TSC e anedonia no TPS (p < 0,05). AMI 20 mg/kg reduziu a conduta de autolimpeza e AMI e FLU 20 mg/kg reduziram a imobilidade no TSC enquanto no TPS, somente AMI elevou a preferência pela sacarose (p < 0,05).  A associação de AMI ou FLU com 5-FU reduziu a frequência de groomings, o tempo de imobilidade (p < 0,05) e aumentou a preferência pela sacarose (p < 0,05). Os camundongos com S-180 manifestaram comportamentos característicos de depressão. Assim, os antidepressivos AMI e FLU atenuaram sinais de depressão em um novo modelo e exibiram atividade antiproliferativa e antitumoral contra células tumorais de S-180, denotando potencialidade farmacológica no tratamento de condições associadas ao câncer.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - 045.***.***-61 - EMILIANO DE OLIVEIRA BARRETO - UFPI
Interno - 1731057 - JOAO MARCELO DE CASTRO E SOUSA
Externo ao Programa - 1614544 - JURANDY DO NASCIMENTO SILVA
Interno - 1654493 - MARCIA DOS SANTOS RIZZO
Interno - 1943330 - MAURICIO PIRES DE MOURA DO AMARAL
Presidente - 1638239 - PAULO MICHEL PINHEIRO FERREIRA
Externo ao Programa - 1560969 - ROSIMEIRE FERREIRA DOS SANTOS